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Einfluß der Cyclooxygenase Hemmung auf das Wachstum von kolorektalen Tumoren und Metastasen: Experimentelle Ergebnisse und klinische Ausblicke
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Veröffentlicht: | 7. Oktober 2004 |
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Gliederung
Text
Einleitung
Durch COX-2 Inhibition kann die Karzinogenese und das Tumorwachstums bei Kolorektalen Karzinomen reduziert werden. In vitro und in vivo Studien weisen auf eine Hemmung der Angiogenese als Ursache hierfür hin. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt steht jedoch die Überprüfung einer therapeutisch wirksamen COX-2 Inhibition auf die Tumormetastasierung und Tumorangiogenese in relevanten in vivo Tumormodellen aus. Ziel dieser Studie war es, den Einfluß von COX-1 bzw. COX-2 Inhibition auf das Tumorwachstum, die Tumorangiogenese in vivo und die Metastasierung zu untersuchen.
Material und Methoden
Die in vitro Proliferation (BrdU) von murinen CT-26 Kolonkarzinom Zellen und HUVEC Zellen wurde unter unspezifischer COX1/2 Inhibition (Aspirin), COX-1 Inhibition (Ketorolac) und COX-2 Hemmung (Celecoxib) untersucht. In vivo Studien wurden an 4 syngenen Balb-C Maus Tumormodellen durchgeführt: 1) s.c. Implantation von 1x106 CT-26 Zellen (Parameter: Überleben, Tiergewicht, Tumorvolumen); 2) intraportale Injektion von 3x105 CT-26 Zellen (Lebermetastasierung); 3) intraportale Injektion von 3x105 GFP-markierten CT-26 Zellen (intravitalmikroskopische Bestimmung der Tumorzelldormancy und - in vivo Proliferation); 4) Implantation von 5x105 CT-26 Zellen in die transparente Rückenhautkammer (intravitalmikroskopische Bestimmung der Tumorangiogenese. In jedem Model wurden 4 Gruppen untersucht: Kontrolle, Aspirin (50 mg/kg), Ketorolac (1 mg/kg), Celecoxib (200 mg/kg).
Ergebnisse
Celecoxib und Aspirin reduzierten konzentrationsabhängig die in vitro Proliferation von Tumorzellen (CT-26) und Endothelzellen (HUVEC) um bis zu 60 %. Celecoxib führte in vivo nach s.c. Tumorzellimplantation zu einem signifikant höheren Überleben nach 35 Tagen (75 % vs. 4 % in der Kontrollgruppe) und verminderte die tumorbedingte Kachexie. Die Lebermetastasierung am 10. Tag nach intraportaler Tumorzellinjektion wurde durch Aspirin und Celecoxib vermindert (Lebergewicht/Körpergewicht: 5,6±0,07%, 5,3±0,07% vs. 6,8±0,01% Kontrolle). Als Ursache konnten wir in vivo mittels Intravitalmikroskopie eine Verminderung der in Tumorzellproliferation, jedoch nicht eine Induktion einer Tumorzelldormancy nachweisen. Die Tumorangiogenese (Mikrovaskuläre Dichte im Tumor) wurde weder durch COX-1, noch durch COX-2 Inhibition beeinflußt (Tag 11: Kontrolle: 143±25 cm-1, Aspirin 170±23 cm-1, Ketorolac 169±13,8 cm-1, Celecoxib 173±21 cm-1).
Schlussfolgerung
COX-2 Hemmung vermindert die Tumormetastasierung, führte zu einer verminderten Tumorkachexie und zu einem besseren Überleben. Im Gegensatz zu früheren Studien wurde die Angiogenese in unserem syngenen CT-26 Kolonkarzinommodell nicht beeinflußt und die beobachteten Effekte dürften primär auf die Inhibition der Tumorzellproliferation zurückzuführen sein. COX-2 Hemmer könnten damit nicht nur in der Prophylaxe der Karzinogenese (FAP), sondern auch als weiterer Baustein der adjuvanten oder palliativen Tumortherapien angewendet werden. Ausgehend von diesen experimentellen Daten wird Stellung genommen zur klinischen Anwendung von COX-2 Inhibitoren zur Chemoprevention bei FAP und neuen multizentrischen Studien zur multimodalen Chemotherapiestudien mit COX-2 Inhibitoren bei Kolorektalen Metastasen.