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Fragestellung: Die Knochenheilung bei älteren Menschen verläuft häufig unbefriedigend. Mit zunehmendem Alter nimmt die Inzidenz von Frakturen zu, während die Regenerationsfähigkeit zu sinken scheint. Die Immunalterung scheint eine Ursache für die verminderte Regenerationsfähigkeit älterer Menschen zu sein. Gedächtnis- und Effektorzellen des adaptiven Immunsystems zeigen einen erhöhten Zustand basaler Entzündung und eine verstärkte Immunantwort im Vergleich zur naiveren Zusammensetzung des jungen Immunsystems. Das Verständnis der zugrundeliegenden Prinzipien des „Immunoagings“ während der Frakturheilung wird neue Wege für die Personalisierung von Therapien zur Frakturbehandlung eröffnen. Hier stellen wir die Hypothese auf, dass eine Verjüngung der Immun-Reaktion nach eine Fraktur die Regenerationsfähigkeit verbessern kann.

Methodik: Bei 12 Monate alten Mäusen (naiv vs. immungealtert) wurde eine Osteotomie gesetzt und die Heilung nach 3 Wochen analysiert (N=6-8). Eine Analyse der Immunzellzusammensetzung (Durchflußzytometrie) wurde gepaart mit einem Zytokin-Screening (Multiplex-Immunoassays). Um die zentrale Rolle spezifischer Zytokine (IL22, IL5) als Ursache einer verzögerten Heilung (µCT, Immunhistochemie) zu verifizieren, wurden diese Zytokine in einem Folgeversuch neutralisiert oder substituiert. In vitro Analysen zur Untersuchung des Einflusses der Zytokine auf Differenzierung, Migration und Angiogenese wurden mit primären humanen Stammzellen gemacht, um die Ursache der Heilungsverzögerung zu untersuchen.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Das präklinische Modell der immunologischen Alterung wies einen hohen Anteil an Gedächtnis- und Effektorzellen auf und entsprach damit einem älteren Patienten. Die Knochenheilung war in der Gruppe mit erfahrener adaptiver Immunität signifikant verzögert (Kallusvolumen von 4,23 (SD 0,32) mm³ naiv bzw. 3,45 (SD 0,27) mm³ immungealtert, p=0,02). Signifikante Veränderungen in Zusammensetzung und Aktivierung der Immunzellen sowie der Zytokinspiegel wurden 3 Tage nach der OP in der immungealterten Gruppe beobachtet. Als Produzenten der „negativ“ wirkenden Zytokine wurden CD8+ T-Zellen identifiziert.Eine Überexpression von IL22 oder IL5 führte zu einer Heilungsverzögerung, während die Neutralisierung dieser Zytokine die immunologisch gestörte Heilung wieder rückgängig machen konnte.

Unsere Daten zeigen, dass spezifische Zytokine von aktivierten Zellen der adaptiven Immunität die Knochenheilung direkt modulieren. Verzögerungen der Heilung, wie sie bei Patienten auftreten, konnten im präklinischen Modell aufgezeigt werden. Insbesondere die Neutralisierung spezifischer Zytokine (IL22, IL5) in der frühen Heilungsphase konnte die immunologisch gestörte Heilung in unserem präklinischen Modell „verjüngen“. Weitere Studien müssen die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse für eine klinische Translation abklären.