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Chronischer psychosozialer Stress beeinträchtigt die Frakturheilung durch von Immunzellen produzierte Katecholamine
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Autoren
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Miriam E. A. Tschaffon-Müller
- Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Elena Kempter
- Sektion für Molekulare Psychosomatik, Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Melanie R. Kuhn
- Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Florian Gebhard
- Klinik für Unfall-, Hand- und Plastische und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Miriam Kalbitz
- Unfallchirurgische und Orthopädische Klinik, Uniklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany
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Konrad Schütze
- Klinik für Unfall-, Hand- und Plastische und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Harald Gündel
- Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Nele Kaleck
- Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Katja Weimer
- Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Anita Ignatius
- Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Stefan O. Reber
- Sektion für Molekulare Psychosomatik, Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
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Melanie Haffner-Luntzer
- Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
| Veröffentlicht: | 23. Oktober 2023 |
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Gliederung
Text
Fragestellung: Chronischer psychosozialer Stress steht mit negativen Effekten auf den Knochen in Verbindung [1]. Mithilfe des Chronic Subordinate Colony Housing (CSC)-Modells, einem Mausmodell für chronischen psychosozialen Stress [2], konnte unsere Arbeitsgruppe bereits zeigen, dass die Frakturheilung in CSC-Mäusen gestört ist, was mit einer erhöhten Expression von Tyrosinhydroxylase (TH), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym der Katecholaminsynthese, in neutrophilen Granulozyten im Frakturkallus einhergeht [3]. Unsere Hypothese ist daher, dass die negativen Stresseffekte auf die Frakturheilung auf einer lokal erhöhten Katecholaminproduktion durch myeloide Immunzellen vermittelt ist. Ziel dieser Studie war es, diese Hypothese sowie die Übertragbarkeit auf den Menschen zu überprüfen.
Methodik: 7 – 8 Wochen alte männliche THfl/fl/CD11b-Cre+ Mäuse mit einem spezifischen TH-Knockout in myeloiden Zellen und Cre- Kontrolltiere wurden dem CSC-Modell ausgesetzt oder als SHC (single housed control)-Tiere gehalten. Nach CSC/SHC-Exposition erfolgte eine Femurosteotomie, um die verschiedenen Frakturheilungsphasen mittels FACS, Histologie und µCT zu untersuchen. In einer klinischen Studie wurde Sprunggelenksfrakturpatienten das Frakturhämatom intraoperativ entnommen und immunhistochemisch auf TH-Expression analysiert. Standardisierte Fragebögen für psychosoziale Vorbelastungen sowie die Mobilität 3, 6, 9 und 12 Monate nach Fraktur wurden ausgewertet und mittels Spearman-Analyse mit der TH-Expression korreliert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Verglichen mit Cre- SHC-Mäusen zeigten Cre- CSC-Mäuse 24 Stunden nach Fraktur eine gestörte lokale Inflammation mit erhöhter Anzahl von CD11b+Ly6G+ Neutrophilen im Frakturhämatom (Abbildung 1A [Abb. 1]). Außerdem zeigten Cre- CSC- vs. Cre- SHC-Mäuse 10 Tage nach Fraktur eine verringerte Anzahl Runx2+ hypertropher Chondrozyten im Frakturkallus (Abbildung 1B [Abb. 1]), was eine gestörte Transdifferenzierung von Chondrozyten zu Osteoblasten vermuten lässt, sowie einen niedrigeren Knochen- (Abbildung 1C [Abb. 1]) und höheren Knorpelanteil im Frakturkallus (Abbildung 1D [Abb. 1]), was auf eine gestörte Frakturheilung hindeutet. All diese stressinduzierten Effekte auf die Frakturheilung waren in Cre+ Mäusen aufgehoben. Die TH-Expression in humanen Frakturhämatomen korrelierte positiv mit verschiedenen mentalen Stress-Scores (Tabelle 1 [Tab. 1]). Außerdem korrelierte der TH-Score signifikant mit Mobilitätseinschränkung der Patienten 6 (r = 0,5404), 9 (r = 0,5718) und 12 Monate nach Fraktur (r = 0,4796).
Unsere Daten deuten auf eine kritische Rolle von Katecholaminen aus myeloiden Zellen bei der Vermittlung von negativen Stresseffekten auf die Frakturheilung sowohl in Mäusen als auch in Menschen hin.
Literatur
- 1.
- Glaesmer H, Kaiser M, Bräehler E, Freyberger HJ, Kuwert P. Posttraumatic stress disorder and its comorbidity with depression and somatisation in the elderly - a German community-based study. Aging Ment Health. 2012;16(4):403-12.DOI: 10.1080/13607863.2011.615740
- 2.
- Reber SO, Langgartner D, Foertsch S, Postolache TT, Brenner LA, Guendel H, Lowry CA. Chronic subordinate colony housing paradigm: A mouse model for mechanisms of PTSD vulnerability, targeted prevention, and treatment-2016 Curt Richter Award Paper. Psychoneuroendocrinology. 2016 Dec;74:221-30. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2016.08.031
- 3.
- Haffner-Luntzer M, Foertsch S, Fischer V, Prystaz K, Tschaffon M, Mödinger Y, Bahney CS, Marcucio RS, Miclau T, Ignatius A, Reber SO. Chronic psychosocial stress compromises the immune response and endochondral ossification during bone fracture healing via β-AR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 23;116(17):8615-22. DOI: 10.1073/pnas.1819218116
